年轻的血液中让您“返老还童”?

原标题:长寿的秘诀在血液中?

近日,哈佛大学干细胞研究所在《科学》杂志发表的两篇论文指出,给相当于人类70岁的老年小鼠注射GDF11蛋白后,小鼠的运动能力和脑部嗅觉区功能得到了提高。

很多人可能都听过这个实验:

去年,哈佛大学的干细胞生物学家艾米·维杰斯博士(Amy
Wagers)和心脏学家理查德·李(Richard
Lee)博士发表在《细胞》杂志上的研究00456-X)发现,联体小鼠(通过外科手术将年轻小鼠与老年小鼠的血液循环系统相连,示意图见下)中的老年小鼠在接触年轻小鼠的血液4周后,它们心肌肥大的症状得到了显著的改善,心肌细胞的体积也减小了,而这种变化与血流动力学和联体后的小鼠行为改变并不相关。随后,利用蛋白质组学方法,研究者发现血液中的生长分化因子11(growth
differentiation factor
11,GDF11)会随着年龄的增长而逐渐减少。随后,研究者为老年小鼠注射了GDF11,使其血液内GDF11的水平与年轻小鼠相当,这一实验的结果与在联体小鼠中观察到的现象相一致,证明了GDF11在逆转衰老造成的心脏功能下降上的作用。

2005年,斯坦福大学几个年轻科学家改进了存在数个世纪之久的“异种共生”(parabiosis)技术,将两只不同年龄的小鼠体内循环系统相连接,这样它们可以共享彼此的血液

图片 1GDF11对小鼠心脏功能影响的研究的实验方法及实验结果示意图。图片来源:研究论文

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图片 3小鼠心室横截面显示,接触年轻小鼠血液后,老年小鼠心室体积有了明显变化。从左到右:年轻小鼠的心脏、年老小鼠的心脏以及接触年轻小鼠血液年老小鼠的心脏。图片来源:研究论文

实验结果发现:年轻老鼠的血液使得衰老的老鼠恢复了活力,使它们变得更强壮、更健康。

而在这次的研究中,维杰斯博士与哈佛大学再生医学与干细胞系的李·鲁宾(Lee
Rubin)博士分别带领的研究小组,用同样的方法证明了GDF11对老年小鼠骨骼肌和大脑功能具有同样的作用。维杰斯博士表示:“之前的研究认为GDF11只作用于心脏,但是这次发现它可以作用于多种器官和细胞。之前还有研究发现,年轻小鼠血液中的某些因子能够恢复肌肉干细胞的功能并且可以修复肌肉组织。而这次的研究中我们发现,肌肉干细胞中积累的DNA损伤可能是这些干细胞无法正常分化为成熟的肌肉细胞的原因。”老年小鼠血液中GDF11的含量上升会逆转肌肉干细胞因衰老导致的功能下降和基因组完整性损伤。同时,小鼠的肌肉结构和力量以及运动耐久性都得到了提高。

再联想到西方吸血鬼的历史,这仿佛为人类的长寿打开了一扇大门。

在大脑功能方面,鲁宾博士指出:“老年小鼠的大脑功能会出现衰退,神经再生(神经干细胞和祖细胞分化产生新的神经细胞)的数量会减少,认知能力也会下降。”之前他们研究小组的博士后同事丽达·卡西帕尔迪(Lida
Katsimpardi)曾“发现GDF11可以提高神经干细胞的数量,并且可以促进脑部血管的发育”。鲁宾博士表示,小鼠大脑三维重构和核磁共振成像的结果显示,老年小鼠脑部“出现了大量新生的血管,血流量也增加了”。另外,鲁宾博士还提到,年轻小鼠“对于分辨气味十分敏感”,它们可以精确地分辨不同气味。他们发现,年轻小鼠会躲避薄荷的气味,而老年小鼠不会;但是接触过年轻小鼠血液的老年小鼠也会躲避薄荷的气味。

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图片 5小鼠大脑三维重构结果显示,注射GDF11后,年老小鼠的大脑中出现了大量新生的血管。从左到右:年轻小鼠的脑部血管、年老小鼠的脑部血管、注射了GDF11后的年老小鼠脑部血管。图片来源:研究论文

虽然仍有很多未知问题需要解决,但斯坦福大学的共生研究从那时起就激发了诸多雄心勃勃公司的创立。

鲁宾表示:“我们认为GDF11对大脑的其他区域应该也有类似的作用。另外至少在原则上,我们认为应该存在某种蛋白,可能是类似GDF11的某种分子或者就是GDF11,可以逆转衰老。”

例如,最新的一家血液制药公司——Elevian于上周的9月5日就从投资者那里获得了550万美元的融资。

在研究过程中,为老年小鼠注射GDF11需要持续7~28天的时间,那么这种“返老还童”的效果可以持续多长时间呢?对于果壳网的这个问题,另一位研究者理查德·李博士表示他们还没有进行这方面的研究,目前也并不清楚GDF11对小鼠寿命的影响。不过理查德·李博士表示,他们认为GDF11的作用并不局限于心脏、肌肉和大脑。目前他们正在研究GDF11对其他细胞和器官的作用。

该公司试图从年轻的血液中提取出“神丹妙药”。

哈佛大学再生医学与干细胞系联席主席、干细胞研究所联席主任道格·麦尔登(Doug
Melton)评价这一研究成果是“无法超越的干细胞领域的精彩发现,实验设计非常巧妙。研究结果让我们对未来充满希望。我们都想知道为什么人在年轻时身强体壮,思维敏捷,而这两篇激动人心的论文告诉了我们答案:我们年轻时血液中GDF11的浓度更高。目前从动物实验的结果来看,返老还童将不是问题,GDF11能够恢复衰老造成的肌肉和大脑功能下降。”

他们选出了其中一种蛋白质,一种称为GDF11的生长分化因子,认为这是年轻血液恢复活力的主要来源。

研究者艾米·维杰斯博士和李·鲁宾博士表示,GDF11这些功能的发现,将有助治疗心脏老化、骨骼肌老化和阿兹海默氏症等。至于人们非常关心的临床实验问题,研究者表示他们希望在未来3到5年内进行首次人体临床实验。而在在这之前,理查德·李博士告诉果壳网他们“还需要更好地了解GDF11在人体中的作用,并且需要进行更多的相关实验。”

未来,他们将开发基于GDF11的药物,用于治疗老年人的阿尔茨海默氏症、冠心病和年龄相关的肌肉功能障碍等。

参考文献

  1. Growth Differentiation Factor 11 Is a Circulating Factor that
    Reverses Age-Related Cardiac Hypertrophy Francesco S.
    Loffredo, Matthew L. Steinhauser, Steven M. Jay, Joseph
    Gannon, James R. Pancoast, Pratyusha Yalamanchi, Manisha
    Sinha, Claudia Dall’Osso, Danika Khong, Jennifer L.
    Shadrach, Christine M. Miller, Britta S. Singer, Alex
    Stewart, Nikolaos Psychogios, Robert E. Gerszten, Adam J.
    Hartigan, Mi-Jeong Kim, Thomas Serwold, Amy J. Wagers, Richard T.
    Lee Cell Volume 153, Issue 4, p828–839, 9 May
    2013 DOI: 
  2. Restoring Systemic GDF11 Levels Reverses
    Age-Related Dysfunction in Mouse Skeletal Muscle Manisha
    Sinha1,Young C. Jang, Juhyun Oh, Danika Khong, Elizabeth Y.
    Wu, Rohan Manohar, Christine Miller, Samuel G.
    Regalado, Francesco S. Loffredo, James R. Pancoast, Michael F.
    Hirshman, Jessica Lebowitz, Jennifer L. Shadrach, Massimiliano
    Cerletti, Mi-Jeong Kim, Thomas Serwold, Laurie J. Goodyear, Bernard
    Rosner, Richard T. Lee, Amy J. Wagers Science 9 May 2014: Vol.
    344 no. 6184 pp. 649-652 DOI: 10.1126/science.1251152
  3. Vascular and Neurogenic Rejuvenation of the Aging Mouse Brain by
    Young Systemic Factors Lida Katsimpardi, Nadia K.
    Litterman, Pamela A. Schein, Christine M. Miller, Francesco S.
    Loffredo, Gregory R. Wojtkiewicz, John W. Chen, Richard T.
    Lee, Amy J. Wagers, Lee L. Rubin Science 9 May 2014: Vol. 344 no.
    6184 pp. 630-634 DOI: 10.1126/science.1251141

GDF11简介

果壳网相关小组

从神经元到脑

环球科技观光团

 

Elevian公司的五位科学联合创始人之一Lee
Rubin是哈佛大学神经科学家,他于2006年开始研究衰老。

他的合作者艾米·瓦格斯(Amy
Wagers),是斯坦福大学一位年轻干细胞生物学家。

他们一起发现了年轻的血液会激发大脑中新神经元的形成;而与其他哈佛研究人员合作,Wagers还发现年轻血液可以逆转与年龄相关的心脏壁增厚。

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Lee Rubin

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Amy Wagers

在这些结果的支持下,Wagers和她的合作者一直在寻找年轻血液中的“神秘成分”,最终她们发现了一种叫做GDF11的蛋白分子。

在2014年《科学》杂志两篇引人注目的论文中,Wagers的研究小组报告称,注射GDF11使老鼠更强壮,同时增加了大脑的血流量,甚至改善了记忆。

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但这些结果也饱受争论:

著名制药公司诺华的研究人员随后发表了一份报告,表明高剂量的GDF11实际上会导致小鼠肌肉萎缩。

美国衰老研究所生物学部副主任Ron
Kohanski也表示:“我不认为GDF11最终会成为人们希望的灵丹妙药。”

他指出GDF11蛋白有多种形式,并非所有形式都有效。有些需要特定的配体才会发生作用,因此存在组织特异性和年龄限制。

尽管存在争议,但Elevian公司还是取得了哈佛团队的GDF11专利组合授权。

一个挑战是GDF11蛋白会迅速降解,因此Elevian公司研究的另一个方向是GDF11的长效剂型。

其他追求“长生不老”的公司

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